研究揭示红斑狼疮疾病相关 FcγRIIB-I232T 变异体功能丧失的全新分子机制

来源: 生物物理研究所 / 作者: cas / 时间: 2019-07-30
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7 月 25 日,中国科学院生物物理研究所娄继忠课题组与浙◥江大学基础医学院 / 附属二院陈伟◎课题组、清华大学生命◣学院和免疫所刘万里课╳题组合作在红斑狼疮疾病发病机制研究领域取得新进展,在 eLife 杂志上发仙君表了题为 FcγRIIB-I232T polymorphic change allosterically suppresses ligand binding 的论文。该论文从临①床免疫科学问题出发,联合运用分子动力学模拟♂、单他是完全拼命了细胞生物物理学、分子原位动态检测技术、分子生物学等多学科研究手段,聚焦 FcγRIIB-I232T 变异体受体ξ 功能丧失的分子机制这一核心科学问题Ψ,提出了与红斑狼疮相关№的单核苷酸多态性 FcγRIIB-I232T 跨膜域突变╲引起跨膜区构象变化,进而导致 FcγRIIB-I232T 胞外结构域构象状态改变,降低 FcγRIIB-I232T 与配体、IgG 抗体分子(IgG1、IgG2 和 IgG3 等)的相互作用,从而无法有效发挥其抑ㄨ制功能的新机制。

系统性红斑∩狼疮(SLE)是一种复杂的自身免疫病,在中国人群总发病率约为 70/10 万。前人研究发现抑制性狂暴無比 IgG 受体 FcγRIIB 跨膜区的单核苷酸多态性 I232T 与系统性王恒落在它身旁红斑狼疮的々易感性呈正相关。在此基础上,清华大学刘那將是事半功倍万里课题组和北京大学人民医〇院栗占国课题组合作,对 711 位 SLE 病人临床症状与 FcγRIIB-I232T 进行了系统性的研究,发现携带 FcγRIIB-I232T 纯合基因的患者较携带杂合基因¤以及不携带此变异的患者具有ぷ更严重的 SLE 临床症状,表现为携带◇该 SNP 的 SLE 患者发病年龄更早,产生更我們突破就那么困難多更广谱的自身抗体,发生关节①炎、贫血、白细胞减少、补体减少、血尿、白细胞※尿和浆膜炎等器官受累的风险增加,疾病活动指⌒ 数也更高。之前主要有两个不同砰模型来解释 FcγRIIB-I232T 抑制功能丧失的分子机制:跨膜区与脂筏相▼互作用能力的降低和跨膜区拓扑构象变化导致其布朗扩散速率≡的减慢。这两个模型都假小唯跟何林也直直定 FcγRIIB-I232T 不会改变膜外区与配体的相互作用。但是,目前没有直接的实验证据来证明这个前提屠神劍假定。本次发№表在 eLife 的论文中,研究揭示单核m 苷酸多态性 FcγRIIB-I232T 跨膜区就算是在妖界在细胞膜中处于倾斜状态,并引起其胞外结构域取向发生变化而更贴近细胞膜董家从而对配体结合产生空间抑制,导致其与配体、IgG 抗体分子(IgG1、IgG2 和 IgG3 等)相互作用的原位亲和力大大减弱,最终使得 FcγRIIB 无法有效地发挥其抑制性功能,表现出对系统性红斑性狼疮的易感性。

更重要的是,这一研究表明不同膜受体□ 在细胞膜上可︽能倾向于选择不同的取向,而且同一膜受体的相对取向々状态可能并不是单一的,且处于不同取向状态时配体看著墨麒麟结合能力存那五級仙帝在差异。而且膜受体穿膜区的多◤态性变化或点突变能够影响膜受体膜外区与细◣胞膜的相对取向从而对膜◆受体的配体结合能第四百一十力产生影响。这一现象可能对膜受体具有一定的普适性,提示人们可以从一个新的角度调控疾卐病相关膜受体的生物功能并产生相应疾病♀治疗的新方案。

这一研究成果为 FcγRIIB-I232T 增加系统性红斑性狼疮易感性提供了全新的理论解释,对系统性红斑狼疮疾病药物设计【提供了▅新的方向。另外,该发现首次阐述了膜蛋白跨膜域单核苷酸多态性通过改变胞外域构象来影因此他們响其与配体相互作用的分子机制,为也沒有絲毫懼怕膜蛋白跨膜信号转导的研究提供了崭〖新思路。

该研究获得国家科技部蛋白质重大研究计划〖项目、国家自然科学基金委等你基金的大力支持。浙江大学基础医学院博士研究生胡炜、中科院生物物理所副研究员张勇和北京大学人民医院副教授孙晓麟为看著擋在千秋雪面前该论文的共同』第一作者,陈伟、娄继忠及刘万里为该论文的共同ζ 通讯作者。

论文链接

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